⚗ Изображение в разработке

Vortioxetine N06AX26

Вортиоксетин

Вортиоксетин — атипичный антидепрессант с мультимодальным действием: он одновременно блокирует переносчик серотонина и напрямую влияет на несколько подтипов серотониновых рецепторов. Показание по инструкции одно — большой депрессивный эпизод у взрослых; диапазон доз 5–20 мг один раз в сутки. Профиль узнаваемый: тошнота как самый частый и явно дозозависимый побочный эффект, частота сексуальных нарушений на дозах до 15 мг на уровне плацебо, синдром отмены мягче, чем у короткоживущих антидепрессантов, и обсуждаемое влияние на скорость обработки информации. Обычно его рассматривают, когда на СИОЗС мешают сексуальные побочные эффекты или «туман в голове».

Группа: Атипичные
АТХ-код: N06AX26
Латинское: Vortioxetine
Торговые названия: Бринтелликс
При каких болезнях: Депрессия

Информация на сайте — справочная. Не используйте её для самостоятельного назначения, отмены или изменения терапии. Только лечащий врач может подобрать препарат.

Как это работает

Что значит «мультимодальный»

Обычный СИОЗС делает одну вещь: мешает нейрону забирать серотонин обратно, из-за чего серотонина в синапсе становится больше. Вортиоксетин делает это тоже — но вдобавок сам садится на серотониновые рецепторы, одни включая, другие выключая.

По инструкции набор действий такой:

ингибирует переносчик серотонина (SERT) — как СИОЗС;
полный агонист 5-HT1A — включает эти рецепторы;
частичный агонист 5-HT1B — включает частично;
антагонист 5-HT3, 5-HT7 и 5-HT1D — выключает.

Что из этого следует для пациента, а что остаётся гипотезой

Это главный вопрос про вортиоксетин, и честный ответ состоит из двух частей.

Подтверждено у человека:

Что	Чем подтверждено
Дозозависимое занятие SERT: около 50% при 5 мг, 65% при 10 мг, 80% при 20 мг	Два ПЭТ-исследования у людей, приведены в инструкции (Видаль РФ; EMA Brintellix SmPC)
Антидепрессивный эффект против плацебо	12 краткосрочных РКИ, превосходство над плацебо в 8; систематический обзор Cochrane 2017
Улучшение по объективным тестам скорости обработки информации (DSST, RAVLT)	FOCUS (2014), CONNECT (2015), метаанализ 2016
Тошнота растёт с дозой	Пулированные данные регистрационных РКИ (FDA, этикетка TRINTELLIX)
Сексуальные нарушения на 20 мг чаще, чем на 5–15 мг	Шкала ASEX в семи плацебо-контролируемых исследованиях
Отмена переносится не хуже плацебо	Систематическая оценка симптомов отмены в клинических исследованиях (EMA SmPC)

Остаётся гипотезой — известно из доклинических работ и рецепторной логики, но прямо у человека не показано:

что блокада 5-HT3 и 5-HT7 «снимает тормоз» с ГАМК-интернейронов коры и за счёт этого поднимает уровень норадреналина, дофамина, ацетилхолина и гистамина в префронтальной коре и гиппокампе — это показано на животных;
что именно этот механизм отвечает за когнитивный эффект у людей;
что вортиоксетин стимулирует нейрогенез и «повышает пластичность мозга» — популярное утверждение, у человека не доказанное.

Сама инструкция формулирует это осторожно: вклад каждой отдельной мишени в наблюдаемый эффект остаётся неясным, и переносить доклинические данные на человека следует с осторожностью.

Первые две недели — чего ожидать

Когда	Часто	Повод немедленно к врачу
День 1–3	Тошнота (чаще всего начинается в первые сутки-двое), головокружение	Сыпь, отёк лица, затруднённое дыхание
День 3–7	Тошнота сохраняется, возможны диарея, запор, необычные сны	Жар + тремор + спутанность + мышечные подёргивания; ажитация, суицидальные мысли
День 7–14	Тошнота обычно слабеет — медиана длительности около двух недель; появляются первые сдвиги настроения	Мания или гипомания; судорожный приступ; резкая боль в глазу и затуманивание зрения

Тошнота обычно лёгкая или умеренная, чаще возникает у женщин и, как правило, не требует отмены препарата.

Красные флаги — обратиться за помощью немедленно

Жар, тремор, спутанность, мышечные подёргивания, скачки давления — возможен серотониновый синдром, особенно в сочетании с триптанами, трамадолом и другими серотонинергическими средствами.
Усиление тревоги, ажитация, суицидальные мысли — риск выше в начале лечения и при смене дозы, особенно у пациентов моложе 25 лет.
Мания или гипомания — препарат отменяют.
Судорожный приступ или учащение приступов — лечение прекращают.
Необычные кровотечения и синяки, носовые или желудочно-кишечные кровотечения — особенно на фоне антикоагулянтов, антиагрегантов и НПВС.
Резкая боль в глазу, покраснение, затуманивание зрения — расширение зрачка может спровоцировать приступ закрытоугольной глаукомы.
Слабость, спутанность, судороги — возможна гипонатриемия; риск выше у пожилых и при циррозе печени.

Когда назначают

Официальное показание по инструкции одно — лечение больших депрессивных эпизодов у взрослых.

Кому подходит лучше:

пациентам, у которых на СИОЗС появились сексуальные побочные эффекты: при переключении с СИОЗС на вортиоксетин сексуальное функционирование улучшалось значимо сильнее, чем при переключении на эсциталопрам (Jacobsen PL et al., J Sex Med, 2015, шкала CSFQ-14);
тем, у кого на фоне депрессии выражены жалобы на внимание, скорость мышления и «туман в голове»;
тем, для кого важна переносимость завершения курса: симптомы отмены у вортиоксетина в исследованиях были не чаще, чем на плацебо, а схему снижения дозы в любом случае подбирает врач индивидуально;
тем, кто плохо переносит седацию и прибавку веса: значимого влияния на массу тела в регистрационных исследованиях не было.

Кому подходит хуже:

тем, у кого в анамнезе выраженная тошнота на серотонинергических препаратах;
тем, кому нужен быстрый седативный эффект — здесь уместнее миртазапин;
тем, для кого критична стоимость курса, — подробнее ниже.

Off-label (вне официального показания, по решению врача): генерализованное тревожное расстройство. Данные противоречивы — из пяти РКИ значимое превосходство над плацебо получено в двух, при этом метаанализ четырёх краткосрочных исследований показал преимущество, наиболее выраженное при тяжёлом ГТР.

Биполярное расстройство — отдельная осторожность: антидепрессант может спровоцировать инверсию фазы в манию, применение требует ведения психиатром.

Доступность и замена

Вортиоксетин выпускается под одним торговым наименованием — Бринтелликс компании H. Lundbeck; воспроизведённых препаратов с этим действующим веществом в российском обращении на дату проверки не нашлось. Практическое следствие проверяемо и одно: заменить препарат на другой с тем же действующим веществом нельзя — замена возможна только на другую молекулу и только по решению врача. Стоимость курса здесь не оценивается: данных о ценах мы не собирали, а сами цены различаются между аптечными сетями и регионами — уточняйте в аптеке. Учитывать этот фактор стоит заранее, потому что после улучшения терапию продолжают минимум 6 месяцев.

С чем нельзя сочетать

Повышенная чувствительность к вортиоксетину или любому вспомогательному веществу.
Одновременное применение с неселективными ингибиторами МАО, с селективными ингибиторами МАО-А (включая моклобемид) и с линезолидом. Интервал в обе стороны — не менее 14 дней.
Детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью: тяжёлая почечная и печёночная недостаточность, цирроз печени; мания и гипомания в анамнезе; фармакологически неконтролируемая эпилепсия и судорожные припадки в анамнезе; выраженное суицидальное поведение; склонность к кровотечениям; совместное применение с ингибиторами МАО-В (селегилин, разагилин), другими серотонинергическими средствами, препаратами, снижающими порог судорожной готовности, литием, триптофаном, препаратами зверобоя, пероральными антикоагулянтами и средствами, влияющими на функцию тромбоцитов, препаратами, способными вызвать гипонатриемию; электросудорожная терапия; пожилой возраст.

Беременность и грудное вскармливание

Данных о применении у беременных мало; в исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность. Препарат применяют при беременности только при крайней необходимости. У новорождённых, чьи матери получали серотонинергические препараты на поздних сроках, возможны респираторный дистресс, цианоз, апноэ, судороги, нестабильность температуры, трудности с кормлением, рвота, тремор, раздражительность, сонливость. Риск стойкой лёгочной гипертензии новорождённых для вортиоксетина отдельно не изучался, но не может быть исключён.

Вортиоксетин проникает в грудное молоко в небольших количествах: расчётная относительная детская доза менее 2%, вредных эффектов у детей не наблюдали, но клинических данных мало. Решение о продолжении кормления принимают, взвешивая пользу грудного вскармливания и необходимость терапии для матери.

Что показали исследования

FOCUS — McIntyre RS, Lophaven S, Olsen CK. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of vortioxetine on cognitive function in depressed adults. Int J Neuropsychopharmacol. 2014;17(10):1557–67. 602 пациента, 8 недель; композитный z-балл DSST + RAVLT против плацебо 0,36 (10 мг) и 0,33 (20 мг), p < 0,0001.
CONNECT — Mahableshwarkar AR, Zajecka J, Jacobson W, Chen Y, Keefe RS. Neuropsychopharmacology. 2015;40(8):2025–37. Вортиоксетин 10–20 мг против плацебо с активным сравнением (дулоксетин 60 мг): превосходство по DSST, PDQ, CGI-I, MADRS и UPSA; дулоксетин по DSST и UPSA от плацебо не отличался.
Метаанализ по DSST — McIntyre RS, Harrison J, Loft H, Jacobson W, Olsen CK. Int J Neuropsychopharmacol. 2016;19(10):pyw055. Размер эффекта 0,35, после поправки на MADRS — 0,24.
Работающие пациенты — McIntyre RS, Florea I, Tonnoir B, Loft H, Lam RW, Christensen MC. J Clin Psychiatry. 2017;78(1):115–21. Post hoc по данным FOCUS: у работающих пациентов эффект по DSST больше, чем в общей популяции исследования.
Сексуальное функционирование — Jacobsen PL, Mahableshwarkar AR, Chen Y, Chrones L, Clayton AH. J Sex Med. 2015;12(10):2036–48. Переключение с СИОЗС при возникшей сексуальной дисфункции: CSFQ-14 +8,8 балла на вортиоксетине против +6,6 на эсциталопраме, p = 0,013.
Cochrane — Koesters M, Ostuzzi G, Guaiana G, Breilmann J, Barbui C. Vortioxetine for depression in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2017;7:CD011520. 15 РКИ, 7746 участников: эффективнее плацебо, но не эффективнее других широко применяемых антидепрессантов; качество доказательств от очень низкого до умеренного.
Сетевой метаанализ — Cipriani 2018: вортиоксетин в группе более эффективных антидепрессантов, но качество многих сравнений оценено как невысокое.
STAR*D — вортиоксетина в нём не было: препарат появился заметно позже, поэтому в классической схеме ступенчатой терапии он не фигурирует.

Общая оговорка о доказательной базе: подавляющее большинство исследований вортиоксетина спонсировано производителем (H. Lundbeck и Takeda), прямых сравнений с СИОЗС мало, а независимый систематический обзор Cochrane оценивает качество доказательств сдержанно.

Механизм действия

Мультимодальный серотонинергический агент. In vitro: ингибирование SERT (Ki 1,6 нМ), полный агонизм 5-HT1A (Ki 15 нМ, Emax около 96%), частичный агонизм 5-HT1B (Ki 33 нМ, Emax около 55%), антагонизм 5-HT1D (Ki 54 нМ), 5-HT3 (Ki 3,7 нМ) и 5-HT7 (Ki 19 нМ). Клинически значимого сродства к NET и DAT нет. Оккупированность SERT по данным ПЭТ у человека: около 50% на 5 мг/сут, 65% на 10 мг/сут и 80% на 20 мг/сут.

Фармакокинетика. Медленное, но полное всасывание; Tmax 7–11 ч; Cmax 9–33 нг/мл при многократном приёме 5–20 мг/сут; абсолютная биодоступность 75%; пища на всасывание не влияет. Vss около 2600 л, связь с белками плазмы 98–99%. Метаболизм печёночный: окисление преимущественно CYP2D6, в меньшей степени CYP3A4/5 и CYP2C9, далее конъюгация с глюкуроновой кислотой; основной метаболит фармакологически неактивен. T1/2 66 ч, пероральный клиренс 33 л/ч, индекс накопления 5–6, Css достигается примерно за 2 недели; кинетика линейная в диапазоне 2,5–60 мг/сут. Выведение: около 2/3 неактивного метаболита с мочой, около 1/3 с калом.

Замечание об источниках: в русскоязычной Википедии для вортиоксетина указан T1/2 57 ч. Регистрационные документы — EMA Brintellix SmPC (раздел 5.2) и описание активного вещества в Видаль РФ — дают 66 ч. Здесь и далее используется значение из инструкции.

Поправка к сравнительной эффективности. Систематический обзор Cochrane (Koesters M, Ostuzzi G, Guaiana G, Breilmann J, Barbui C, 2017, CD011520; 15 РКИ, 7746 участников) заключает: вортиоксетин эффективнее плацебо, но не эффективнее других широко применяемых антидепрессантов; качество доказательств — от очень низкого до умеренного; прямых сравнений с СИОЗС в обзоре фактически не было, активным препаратом сравнения выступали СИОЗСН. Сетевой метаанализ Cipriani 2018 относит вортиоксетин к группе более эффективных антидепрессантов, но качество многих сравнений там оценено как невысокое. Практический вывод: вортиоксетин — рабочий вариант, а не заведомо более сильный препарат.

Заявленный когнитивный эффект — что именно показано

FOCUS (McIntyre RS, Lophaven S, Olsen CK. Int J Neuropsychopharmacol. 2014;17(10):1557–67). 602 пациента 18–65 лет с рекуррентной депрессией умеренной и тяжёлой степени, 8 недель, вортиоксетин 10 или 20 мг против плацебо. Первичная точка — композитный z-балл DSST и RAVLT. Разница с плацебо 0,36 (10 мг) и 0,33 (20 мг), p < 0,0001 для обеих доз; MADRS −4,7 и −6,7 балла. Path-анализ: эффект на когнитивные функции преимущественно прямой.

CONNECT (Mahableshwarkar AR, Zajecka J, Jacobson W, Chen Y, Keefe RS. Neuropsychopharmacology. 2015;40(8):2025–37). Пациенты с БДР и самоотчётной когнитивной дисфункцией; вортиоксетин 10–20 мг, препарат сравнения — дулоксетин 60 мг, плацебо. Вортиоксетин превзошёл плацебо по DSST (p < 0,05), PDQ (p < 0,01), CGI-I (p < 0,001), MADRS (p < 0,05) и UPSA (p < 0,001); дулоксетин от плацебо по DSST и UPSA не отличался.

Метаанализ (McIntyre RS, Harrison J, Loft H, Jacobson W, Olsen CK. Int J Neuropsychopharmacol. 2016;19(10):pyw055). Три плацебо-контролируемых 8-недельных РКИ: размер эффекта по DSST против плацебо 0,35 (p < 0,0001), после поправки на изменение MADRS — 0,24 (p < 0,0001). У дулоксетина отделения от плацебо по DSST не было.

Ограничения, без которых эти данные читать нельзя:

размеры эффекта после поправки на настроение небольшие — 0,19–0,24 по Коэну;
основная мера — DSST, тест на скорость обработки информации, а не на память или интеллект;
все перечисленные работы выполнены при участии сотрудников производителя (H. Lundbeck, Takeda) либо на его данных;
Cochrane 2017 не нашёл явного преимущества вортиоксетина перед уже доступными антидепрессантами;
часто цитируемый русскоязычный обзор в «Журнале неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова» (2022) написан в соавторстве с сотрудником российского подразделения H. Lundbeck и независимым источником не является.

Итог: у вортиоксетина есть воспроизведённое в нескольких РКИ небольшое прямое улучшение скорости обработки информации, не сводимое к улучшению настроения. Это не равно утверждению «препарат улучшает когнитивные функции» в бытовом смысле, и это преимущество не доказано в прямом сравнении с СИОЗС.

Фармакокинетика

Биодоступность

75% (абсолютная); пища на всасывание не влияет

Tmax

7–11 ч

Cmax

9–33 нг/мл при многократном приёме 5–20 мг/сут

Связь с белками плазмы

98–99%, не зависит от концентрации

Объём распределения (Vss)

~2600 л

T½

66 ч (пероральный клиренс 33 л/ч)

Равновесная концентрация

примерно через 2 недели; индекс накопления 5–6

Метаболизм

Печень: окисление преимущественно CYP2D6, в меньшей степени CYP3A4/5 и CYP2C9, далее конъюгация с глюкуроновой кислотой

Активный метаболит

Нет: основной метаболит фармакологически неактивен

Линейность

Кинетика линейная и не зависит от времени в диапазоне 2,5–60 мг/сут

Выведение

Около 2/3 неактивного метаболита с мочой, около 1/3 с калом

Медленные метаболизаторы CYP2D6

Концентрация в плазме примерно вдвое выше, чем у экстенсивных метаболизаторов

Пожилые (>65 лет)

Экспозиция выше на 27% при многократном приёме 10 мг/сут

Показания

Показание по регистрационному удостоверению: лечение больших депрессивных эпизодов у взрослых.

Коды МКБ-10, указанные в инструкции: F31, F32, F33, F41.2. Коды МКБ-11: 6A60.Z, 6A61.Z, 6A6Z, 6A70.Z, 6A71.Z, 6A73, 6C9Z.

У детей и подростков до 18 лет не применяется: эффективность при большом депрессивном расстройстве не показана, а у подростков зафиксирована более высокая, чем у взрослых, частота суицидальных мыслей и абдоминальной боли (EMA Brintellix SmPC, разделы 4.4, 4.8 и 5.1).

Изучавшиеся, но не зарегистрированные показания: генерализованное тревожное расстройство (результаты РКИ противоречивы), когнитивная дисфункция при БДР как самостоятельная мишень, СДВГ у взрослых и негативная симптоматика шизофрении в качестве дополнительной терапии.

Побочные эффекты

Тошнота (21% на 5 мг, 26% на 10 мг, 32% на 15 и 20 мг против 9% на плацебо; медиана длительности около 2 недель, чаще у женщин)

очень часто (≥1/10)

Диарея, запор, рвота, диспепсия

часто (≥1/100 и <1/10)

Головокружение

часто (≥1/100 и <1/10)

Необычные сновидения

часто (≥1/100 и <1/10)

Зуд, в том числе генерализованный; повышенная потливость

часто (≥1/100 и <1/10)

Ночная потливость

нечасто (≥1/1000 и <1/100)

Приливы

нечасто (≥1/1000 и <1/100)

Тремор

нечасто (≥1/1000 и <1/100)

Нечёткость зрения

нечасто (≥1/1000 и <1/100)

Галлюцинации

нечасто (≥1/1000 и <1/100)

Мидриаз (может привести к острой закрытоугольной глаукоме)

редко (≥1/10000 и <1/1000)

Сексуальная дисфункция: на дозах 5–15 мг частота близка к плацебо, на 20 мг заметно выше (ASEX: женщины 22/23/33/34% на 5/10/15/20 мг против 20% на плацебо; мужчины 16/20/19/29% против 14%)

зависит от дозы, см. описание

Серотониновый синдром