Как это работает
Дулоксетин — селективный ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН). Он блокирует и серотониновый транспортёр (SERT), и норадреналиновый (NET), очень слабо влияет на дофаминовый и практически не связывается с гистаминовыми, холинергическими и опиоидными рецепторами.
Главное отличие от венлафаксина: у дулоксетина оба механизма работают с первой стандартной дозы 60 мг/сут. Венлафаксину, чтобы «включить» норадренергическое действие, нужны дозы от 150 мг.
Дулоксетин или венлафаксин
| Дулоксетин | Венлафаксин | |
|---|---|---|
| Профиль | Сбалансированный: SERT + NET с дозы 60 мг/сут | Дозозависимый: до 150 мг — почти «чистый» СИОЗС |
| Стартовая доза | 60 мг (сразу рабочая) | 75 мг (ещё СИОЗС-режим) |
| T½ | ≈12 ч (8–17 ч) | 5 ч (метаболит ODV — 11 ч) |
| Синдром отмены | Выражен, но мягче | Один из самых жёстких среди современных АД |
| Главное ограничение | Печень, тяжёлая ХПН, ингибиторы CYP1A2 | Артериальное давление на дозах ≥225 мг |
Полный разбор классов — в статье «СИОЗСН и СИОЗС: чем отличаются и как выбрать».
Первые 14 дней — что почувствуете
Проценты — доли пациентов в объединённых плацебо-контролируемых исследованиях депрессии и ГТР (дулоксетин n=4797, плацебо n=3303).
| Когда | Часто | Повод к врачу немедленно |
|---|---|---|
| День 1–3 | Тошнота (23% против 8% на плацебо), сухость во рту (14% против 6%), головокружение (9% против 5%), сонливость (9% против 3%) | Сильная рвота, ажитация, сыпь, отёк лица |
| День 3–7 | Тошнота слабеет, снижение аппетита (6% против 2%), бессонница (9% против 5%), тремор (3% против 1%) | Суицидальные мысли (особенно моложе 25 лет), мания, боль в правом подреберье |
| День 7–14 | Побочки выравниваются, возможен гипергидроз, появляются сексуальные нарушения | Жар + тремор + ригидность + спутанность, желтуха или тёмная моча, резкая боль в глазу с падением зрения |
Тошнота — самая частая причина, по которой препарат бросают на первой неделе. Обычно она ослабевает к 7–14-му дню; приём после еды переносится легче.
Красные флаги — когда к врачу немедленно
- Желтизна кожи или белков глаз, тёмная моча, боль в правом подреберье, необъяснимая тошнота с потерей аппетита — возможное поражение печени. Дулоксетин отменяют.
- Резкая боль в глазу, покраснение, радужные круги, падение зрения — возможный приступ закрытоугольной глаукомы: дулоксетин расширяет зрачок.
- Высокая температура + тремор + ригидность мышц + спутанность + тахикардия — серотониновый синдром.
- Появление или усиление суицидальных мыслей, особенно в первые недели и у пациентов моложе 25 лет.
- Маниакальные или гипоманиакальные симптомы.
- Резкий скачок артериального давления с пульсирующей головной болью.
- Кровотечения: носовые, из ЖКТ, необычные синяки — особенно на НПВС или антикоагулянтах.
Когда назначают
В России дулоксетин зарегистрирован по четырём показаниям:
- депрессия;
- генерализованное тревожное расстройство;
- болевая форма периферической диабетической невропатии;
- хронический болевой синдром костно-мышечной системы.
Обезболивающее действие у дулоксетина — не «побочный бонус»: оно подтверждено отдельными регистрационными исследованиями и является самостоятельным зарегистрированным показанием.
Кому профиль подходит
- Депрессия с выраженной утомляемостью и апатией — двойной механизм работает с первой дозы.
- Депрессия или ГТР у пациента, у которого одновременно есть хроническая боль — один препарат вместо двух.
- Болевая диабетическая полинейропатия, особенно при сопутствующем депрессивном или тревожном компоненте.
- Хроническая скелетно-мышечная боль — в объёме российского РУ.
- Пациенты, у которых на СИОЗС сохраняется остаточная утомляемость и болевой компонент.
Кому подходит хуже
- Любое хроническое заболевание печени, цирроз, значимое употребление алкоголя — от препарата отказываются.
- Тяжёлая почечная недостаточность (КК <30 мл/мин) — противопоказание.
- Неконтролируемая артериальная гипертензия — старт запрещён.
- Анатомически узкий угол передней камеры глаза без иридэктомии.
- Пациент, которому нужен ципрофлоксацин или эноксацин, а также принимающий флувоксамин.
- Курильщик, ожидающий предсказуемой концентрации: AUC у него примерно на треть ниже.
С чем нельзя сочетать
Абсолютные противопоказания (российская инструкция)
- некомпенсированная закрытоугольная глаукома;
- заболевания печени, сопровождающиеся печёночной недостаточностью;
- почечная недостаточность тяжёлой степени (КК <30 мл/мин);
- неконтролируемая артериальная гипертензия;
- одновременное применение с ингибиторами МАО;
- одновременный приём мощных ингибиторов CYP1A2: флувоксамина, ципрофлоксацина, эноксацина;
- повышенная чувствительность к дулоксетину.
Окно с ингибиторами МАО: дулоксетин не начинают ранее чем через 14 дней после отмены ИМАО; после отмены дулоксетина ИМАО не назначают минимум 5 дней. При сочетании описаны тяжёлые, иногда фатальные реакции: гипертермия, ригидность, миоклонус, колебания жизненных показателей, возбуждение с переходом в делирий и кому.
Печень: почему это противопоказание, а не «осторожность»
- В программе клинических исследований повышение печёночных трансаминаз привело к прекращению лечения у 0,3% пациентов — 92 из 34 756. Медиана времени до выявления повышения — около 2 месяцев.
- В пострегистрационный период описаны случаи печёночной недостаточности, иногда с летальным исходом: гепатит с болью в животе, гепатомегалией и повышением трансаминаз более чем в 20 раз выше верхней границы нормы, с желтухой или без. Отдельно описана холестатическая желтуха с минимальным ростом трансаминаз.
- Дулоксетин не следует назначать пациентам со значимым употреблением алкоголя или признаками хронического заболевания печени: есть вероятность, что взаимодействие с этанолом само вызывает повреждение печени.
- При появлении желтухи или других признаков клинически значимого поражения печени препарат отменяют.
Источник: РЛС, раздел «Гепатотоксичность»; Видаль РФ, раздел «Применение при нарушениях функции печени».
Артериальное давление: что показывают цифры
В плацебо-контролируемых исследованиях среднее изменение от исходного уровня к конечной точке составило +0,23 мм рт.ст. систолического и +0,73 мм рт.ст. диастолического у дулоксетина против −1,09 и −0,55 мм рт.ст. на плацебо; частота устойчивого (три визита подряд) повышения АД значимо от плацебо не отличалась.
Это меньше, чем «гипертензивная репутация» венлафаксина на высоких дозах, но старт при неконтролируемой АГ всё равно запрещён, а АД измеряют до начала лечения и периодически в течение курса. Отдельно: на дулоксетине чаще регистрировали падения, и риск связан с ортостатическим снижением АД — это важно для пациентов 65+ и для получающих антигипертензивные средства.
С осторожностью
- мания или гипомания в анамнезе (в исследованиях депрессии активация мании — 0,1% против 0,04% на плацебо);
- эпилептические припадки в анамнезе;
- повышенное внутриглазное давление, риск закрытоугольной глаукомы;
- нарушение функции печени или почек без степени, дающей противопоказание;
- склонность к суицидальным попыткам;
- сопутствующие НПВС, ацетилсалициловая кислота, антикоагулянты — риск кровотечений;
- пожилой возраст — риск падений и гипонатриемии.
Что показали исследования
Cochrane, Lunn MP, Hughes RA, Wiffen PJ, 2014 (CD007115, PMID 24385423)
18 исследований, 6407 участников. Дулоксетин 60 мг/сут:
| Состояние | RR достижения ≥50% снижения боли | NNTB |
|---|---|---|
| Болевая диабетическая полинейропатия, 12 недель | 1,73 (95% ДИ 1,44–2,08) | 5 (4–7) |
| Фибромиалгия, 12 недель | 1,57 (1,20–2,06) | 8 (4–21) |
| Фибромиалгия, 28 недель | 1,58 (1,10–2,27) | — |
| Болевые физические симптомы при депрессии | 1,37 (1,19–1,59) | 8 (5–14) |
Дозы 60 и 120 мг/сут эффективны при болевой диабетической полинейропатии, более низкие суточные дозы — нет. При центральной нейропатической боли эффекта в единственном небольшом качественном исследовании не получено. 16% участников прекратили приём из-за нежелательных явлений. Авторы отмечают ограничение: почти все исследования выполнены или спонсированы производителем.
Регистрационные исследования
- Депрессия: четыре плацебо-контролируемых исследования, преимущество по общему баллу HAMD-17; дополнительного эффекта дозы выше 60 мг/сут нет.
- ГТР: исследования GAD-1…GAD-6, преимущество по HAM-A; средняя доза у завершивших — от 51 до 104,8 мг/сут в разных исследованиях.
- Болевая диабетическая полинейропатия: DPNP-1 (457 пациентов) и DPNP-2 (334 пациента) — 60 мг 1 или 2 раза в сутки значимо улучшали показатели боли и увеличивали долю пациентов со снижением боли не менее чем на 50%; у части пациентов уменьшение боли начиналось с 1-й недели; доза 20 мг преимущества не показала.
- Хроническая боль: CLBP-1 показал эффект при боли в пояснице, CLBP-2 не показал ни на одной из трёх дозировок; при боли на фоне остеоартрита исследование OA-2 (231 пациент) значимого преимущества не выявило. Внутри «болевого» показания результаты неоднородны.
Сетевой метаанализ Cipriani 2018
Дулоксетин занимает срединное положение и по эффективности, и по переносимости. В верхней группе по сочетанию обоих параметров — эсциталопрам и сертралин; венлафаксин сильнее по частоте ответа, но хуже по переносимости. Вывод для практики: дулоксетин выбирают не потому, что он «сильнее» СИОЗС, а из-за конкретного профиля — боль плюс аффективный компонент. Разбор — Cipriani 2018.
Механизм действия
- Механизм: сбалансированное ингибирование SERT и NET, слабое — DAT. Значимого сродства к дофаминовым, адренергическим, холинергическим, гистаминовым, опиоидным, глутаматным и ГАМК-рецепторам нет; МАО не ингибирует.
- Всасывание: начинается через 2 ч, Cmax через 6 ч. Пища сдвигает Tmax до 10 ч и снижает степень всасывания примерно на 10%, на величину Cmax не влияет.
- Связывание с белками: более 90% (альбумин, α1-кислый гликопротеин). Печёночная и почечная недостаточность на степень связывания не влияют.
- Метаболизм: CYP1A2 и CYP2D6. Основные метаболиты (глюкуронид 4-гидроксидулоксетина, сульфат 5-гидрокси,6-метоксидулоксетина) фармакологически неактивны.
- Сам дулоксетин — умеренный ингибитор CYP2D6. Отсюда вся его интеракционная логика: AUC дезипрамина при совместном приёме растёт втрое, AUC толтеродина — на 71%.
- T½ ≈12 ч (диапазон 8–17 ч), кинетика линейна в терапевтическом диапазоне; Css через 3 дня; средний клиренс 101 л/ч; кажущийся Vd ≈1640 л.
- Выведение: с мочой в виде метаболитов.
- Курение снижает AUC примерно на ⅓; формальная коррекция дозы у курильщиков не рекомендована.
- Печень: при циррозе Child-Pugh B средний плазменный клиренс ниже примерно на 15% при кратном увеличении T½.
- Почки: при терминальной ХПН на хроническом гемодиализе Cmax и AUC выше примерно на 100%.
Источники: Видаль РФ (молекула дулоксетин, инструкция Симбалта®), РЛС (Дулоксетин Канон).
Фармакокинетика
Показания
Российское РУ
По инструкциям Симбалты, Дулоксенты и Дулоксетина Канон (Видаль РФ, воспроизводит записи ГРЛС): депрессия; генерализованное тревожное расстройство; болевая форма периферической диабетической невропатии; хронический болевой синдром костно-мышечной системы.
Коды МКБ-10 в инструкции: F31, F32, F33, F41.1, F41.2, G63.2, R52.2.
РФ против FDA и EMA: где справочники расходятся
| Показание | FDA (Cymbalta) | EMA | РФ |
|---|---|---|---|
| Большое депрессивное расстройство у взрослых | да | да | да |
| ГТР у взрослых | да | да | да |
| ГТР у детей и подростков от 7 лет | да | — | нет |
| Болевая диабетическая полинейропатия | да | да | да |
| Хроническая скелетно-мышечная боль | да | — | да |
| Фибромиалгия (взрослые; подростки от 13 лет) | да | — | нет |
| Стрессовое недержание мочи у женщин | нет | да — отдельный препарат Yentreve, 20 и 40 мг | нет |
Практический смысл: утверждение «дулоксетин одобрен при фибромиалгии» верно для США, но в российской инструкции такого показания нет. Назначение при фибромиалгии в РФ выходит за рамки зарегистрированных показаний и должно быть обсуждено с врачом прямо.
Стрессовое недержание мочи: почему в РФ этого показания нет
В Европейском союзе дулоксетин имеет самостоятельную регистрацию под торговым названием Yentreve (капсулы 20 и 40 мг, рекомендованная доза 40 мг 2 раза в сутки) именно при умеренном и тяжёлом стрессовом недержании мочи у женщин; разрешение выдано Eli Lilly Nederland B.V. 11 августа 2004 года. В четырёх основных исследованиях (1913 женщин, 12 недель) частота эпизодов недержания снизилась на 52% против 33% на плацебо, причём преимущество над плацебо получено только у женщин с более чем 14 эпизодами в неделю. В РФ Yentreve не зарегистрирован, и ни в одной российской инструкции по дулоксетину этого показания нет.
Источник: EMA, European public assessment report — Yentreve.
Побочные эффекты
Взаимодействия
Тяжёлые, иногда фатальные реакции: гипертермия, ригидность, миоклонус, делирий. 14 дней после ИМАО до старта; не менее 5 дней после дулоксетина до ИМАО.
Обратимые ингибиторы МАО — риск серотонинового синдрома.
Мощные ингибиторы CYP1A2, повышают концентрацию дулоксетина. Названы в инструкции как противопоказание.
Мощный ингибитор CYP1A2: снижает средний плазменный клиренс дулоксетина примерно на 77%. Противопоказание.
Возможное поражение печени; препарат не назначают при значимом употреблении алкоголя. Взаимное усиление ЦНС-эффектов.
Риск серотонинового синдрома.
Потенциальные ингибиторы CYP1A2: возможен рост концентрации дулоксетина, требуется осторожность и снижение дозы.
Дулоксетин — умеренный ингибитор CYP2D6: AUC дезипрамина растёт втрое.
AUC толтеродина растёт на 71%.
Снижение клиренса дулоксетина и рост его концентрации.
Повышенный риск кровотечений, включая послеродовое при приёме за месяц до родов.
Риск серотонинового синдрома и нейротоксичности.
Усиление ортостатической гипотензии, риск падений.
Рост свободных фракций обоих препаратов.
AUC дулоксетина ниже примерно на ⅓; формальная коррекция дозы не рекомендована.
Дулоксетин 60 мг 2 раза/сут значимо не влиял на фармакокинетику теофиллина.
Дозирование
| Ситуация | Старт | Обычная эффективная | Максимум |
|---|---|---|---|
| Депрессия | 60 мг 1 раз/сут | 60 мг/сут | 120 мг/сут в 2 приёма |
| Генерализованное тревожное расстройство | 60 мг 1 раз/сут (при плохой переносимости допускалось 30 мг с последующим повышением) | 60 мг/сут | 120 мг/сут |
| Болевая диабетическая полинейропатия | 60 мг 1 раз/сут | 60 мг/сут | 120 мг/сут |
| Хроническая скелетно-мышечная боль | 60 мг 1 раз/сут | 60 мг/сут | 120 мг/сут |
| Плохая переносимость на старте | 30 мг 1 раз/сут 1–2 недели | далее 60 мг/сут | — |
«120 мг обычно не лучше 60 мг»
Это прямой вывод из регистрационных исследований, а не риторика:
- в четырёх исследованиях депрессии дополнительного преимущества дозы выше 60 мг/сут не выявлено;
- при фибромиалгии ни одно исследование не показало преимущества 120 мг над 60 мг, при этом более высокая доза сопровождалась большим числом нежелательных реакций;
- нежелательные реакции у дулоксетина дозозависимы.
Практический вывод: если на 60 мг эффекта нет, повышение дозы — не единственный и не первый ход. Сколько имеет смысл ждать — в статье «Как долго принимать антидепрессанты».
Как принимать
- Капсулу проглатывают целиком. Оболочка кишечнорастворимая: вскрывать, разжёвывать, растворять или высыпать содержимое в еду нельзя — это разрушает защиту от желудочной кислоты и меняет всасывание.
- Можно независимо от приёма пищи; приём с едой легче переносится при тошноте.
- Один раз в сутки; при дозе 120 мг — в два приёма.
- Тайминг эффекта: при боли часть пациентов отмечает уменьшение уже на 1-й неделе; антидепрессивный эффект — 1–2 недели до первых изменений, 4–6 недель до стабилизации.
- Резко прекращать приём нельзя — см. схему отмены.
Коррекция дозы
| Группа | Что делать |
|---|---|
| Нарушение функции печени | Заболевания печени с печёночной недостаточностью — противопоказание. При менее выраженных нарушениях снижают начальную дозу или сокращают кратность приёма. Хронических заболеваний печени и цирроза избегают. При циррозе Child-Pugh B клиренс ниже примерно на 15% при кратном увеличении T½ |
| Нарушение функции почек | КК <30 мл/мин — противопоказание. При терминальной ХПН на гемодиализе Cmax и AUC выше примерно на 100% |
| Пожилые | Отдельной возрастной коррекции нет, но выше риск падений из-за ортостатической гипотензии и риск гипонатриемии |
| Курильщики | AUC ниже примерно на ⅓. Формальная коррекция дозы не рекомендована, но при недостаточном эффекте фактор стоит учитывать |
| Беременность | Применение возможно только когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Приём за 1 месяц до родов по данным пострегистрационного когортного исследования может быть связан с повышенным риском послеродового кровотечения. О планируемой или наступившей беременности нужно сразу сообщить врачу |
| Лактация | При необходимости приёма решают вопрос о прекращении грудного вскармливания — опыт применения отсутствует |
| Дети и подростки | В РФ детских показаний нет. Для справки: два 10-недельных исследования с участием 800 пациентов 7–17 лет с большим депрессивным расстройством эффективность дулоксетина не подтвердили |
Как отменять
T½ ≈12 ч короче, чем у флуоксетина, поэтому «само сойдёт» не работает. Отмена дулоксетина мягче, чем у венлафаксина, но требует такой же дисциплины.
- Отмену проводят постепенным снижением дозы, резко прекращать нельзя.
- Симптомы, встречавшиеся при отмене с частотой ≥1% и чаще, чем на плацебо: головокружение, головная боль, тошнота, диарея, парестезии, раздражительность, рвота. Для класса СИОЗС/СИОЗСН описаны также дисфория, возбуждение, тревога, спутанность, «ощущение удара электрическим током», вялость, эмоциональная нестабильность.
- Конкретной схемы снижения в инструкциях нет — там сказано только «постепенно снижать дозу». Схему тапера подбирает врач индивидуально, исходя из дозы, длительности приёма, переносимости и доступных лекарственных форм. Капсулы 30 и 60 мг делить, вскрывать и разжёвывать нельзя — оболочка кишечнорастворимая, поэтому изменения дозы возможны только целыми капсулами и только по назначению врача. Самостоятельно менять кратность приёма тоже нельзя: при T½ ≈12 ч это даёт колебания концентрации и может усилить симптомы отмены.
- Если при снижении дозы возникли сильные симптомы, врач может вернуть предыдущую дозу и затем снижать медленнее.
- Синдром отмены — не зависимость: он не сопровождается тягой к препарату и стремлением повышать дозу.
Подробнее — «Синдром отмены антидепрессантов: что делать» и разбор самого тяжёлого случая в классе — «Венлафаксин: синдром отмены».
Передозировка
- Симптомы: сонливость, кома, серотониновый синдром, судороги, тахикардия, лабильность АД, рвота.
- В пострегистрационном периоде зарегистрированы летальные исходы при острой передозировке — преимущественно смешанной, но и при передозировке только дулоксетином, включая дозу 1000 мг (примерно в 8,3 раза выше максимальной рекомендованной суточной).
- Специфического антидота нет.
- Тактика: обеспечение проходимости дыхательных путей, оксигенация и вентиляция, контроль сердечного ритма и жизненных показателей; активированный уголь для ограничения всасывания при недавнем приёме.
- Гемодиализ неэффективен: большой объём распределения и высокая связь с белками плазмы.