Как это работает
Все антидепрессанты, о которых обычно говорят — СИОЗС, СИОЗСН, трициклические, — так или иначе удерживают серотонин и норадреналин в синапсе. Агомелатин так не делает вообще: по данным исследований связывания он не влияет на захват моноаминов. Это единственный мелатонергический антидепрессант в нашем каталоге — единственный, у которого действие начинается не с моноаминовой системы, а с внутренних часов. (Миртазапин на переносчик серотонина тоже не действует, но работает через блокаду α2-адренорецепторов, то есть всё равно через моноамины.)
- Он агонист мелатониновых MT1- и MT2-рецепторов — то есть работает как сам мелатонин: перезапускает внутренние часы, сдвигает засыпание на более раннее время, восстанавливает нормальную структуру сна.
- Он блокирует серотониновые 5-HT2C-рецепторы — это снимает торможение с дофаминовой и норадреналиновой передачи во фронтальной коре. Именно это считают собственно антидепрессивным механизмом. При этом уровень серотонина в межклеточном пространстве не меняется.
- Никакого сродства к α- и β-адренорецепторам, гистаминовым, холиновым, дофаминовым и бензодиазепиновым рецепторам — отсюда отсутствие «классического» набора побочных эффектов.
Практический смысл: препарат не «разгоняет серотонин», а чинит режим. Если депрессия идёт вместе со сбитыми сутками — поздним засыпанием, разорванным сном, разбитостью с утра, — мишень выбрана точно. Если сна и режима проблема не касается, преимущество агомелатина перед другими антидепрессантами уже неочевидно (см. раздел с исследованиями).
Что происходит со сном
По данным инструкции и EMA, у пациентов с депрессией 25 мг агомелатина увеличивают продолжительность фазы медленного сна, не меняя количество и продолжительность фаз быстрого сна; засыпание наступает раньше, качество сна улучшается уже с первой недели, при этом дневной заторможенности не возникает и внимание с памятью не страдают.
Важная оговорка, которую редко пишут: объективные показатели сна (полисомнография) у агомелатина подтверждены хуже, чем субъективные. Систематический обзор с метаанализом 30 исследований (J Affect Disord, 2026) сравнил агомелатин, миртазапин и тразодон: все три улучшают самоощущение сна и снижают баллы депрессии, но у агомелатина убедительного эффекта на объективные параметры сна авторы не нашли — в отличие от миртазапина, который достоверно увеличивал общее время сна, долю медленного сна и эффективность сна.
Главное, что нужно знать до первой таблетки: печень
Агомелатин — препарат с обязательным лабораторным контролем. Это не формальность и не перестраховка производителя:
- в клинических исследованиях повышение АЛТ и/или АСТ более чем в 3 раза выше верхней границы нормы наблюдалось у 1,1% принимавших агомелатин 25/50 мг против 0,7% на плацебо (инструкция РФ); по данным EMA — у 1,2% на дозе 25 мг и 2,6% на дозе 50 мг против 0,5% на плацебо, то есть риск растёт вместе с дозой;
- после регистрации зарегистрированы случаи поражения печени, включая печёночную недостаточность, повышение ферментов более чем в 10 раз, гепатит и желтуху. Большинство — в первые месяцы лечения. Об этом Росздравнадзор в письме от 18.06.2024 обязал производителя дописать в инструкцию;
- поражение носит преимущественно гепатоцеллюлярный характер, и после отмены препарата трансаминазы, как правило, возвращаются к норме.
Отсюда правило: анализ крови на АЛТ и АСТ сдают до начала лечения и потом по графику (полная таблица — в разделе о дозировании). Если врач назначил агомелатин и не назначил печёночные пробы — это повод спросить про них самому.
Красные флаги — прекратить приём и обратиться к врачу
- Тёмная моча, светлый кал, желтизна кожи или белков глаз, боль в правом подреберье, необычная стойкая утомляемость — возможные признаки поражения печени. Это главный красный флаг агомелатина.
- Рост АЛТ/АСТ более чем втрое выше нормы в анализе — приём прекращают, анализ повторяют и наблюдают до нормализации.
- Усиление тревоги, ажитация, суицидальные мысли — особенно в первые недели и у пациентов младше 25 лет.
- Мания или гипомания — резкий подъём настроения, бессонница без чувства усталости, грандиозные планы; при появлении симптомов мании препарат отменяют.
- Отёк лица, отёк Квинке, крапивница — редкие реакции гиперчувствительности.
Первые две недели — чего ожидать
| Когда | Часто | Повод немедленно к врачу |
|---|---|---|
| До старта | Анализ на АЛТ/АСТ. Если трансаминазы выше нормы более чем втрое — лечение не начинают | — |
| День 1–7 | Головная боль, тошнота, головокружение, сонливость; засыпание становится легче | Сыпь, отёк лица, затруднённое дыхание; желтизна кожи или глаз |
| День 7–14 | Побочные эффекты обычно слабеют — по данным EMA большинство из них мягкие или умеренные и возникают именно в первые две недели; появляются первые сдвиги настроения | Тёмная моча, светлый кал, боль в правом подреберье, необъяснимая усталость; ажитация, суицидальные мысли; мания |
| ~3-я неделя | Решение врача о дозе 50 мг, если динамики нет | Повышение дозы без контрольного анализа печени — так делать нельзя |
Секс, вес и отмена — почему агомелатин вообще вспоминают
Сексуальная функция. В сравнительном исследовании у пациентов в ремиссии агомелатин показал численную (статистически незначимую) тенденцию к меньшей частоте сексуальной дисфункции, чем венлафаксин, а объединённый анализ исследований по шкале ASEX не выявил связи агомелатина с сексуальной дисфункцией; у здоровых добровольцев он сохранял сексуальную функцию в сравнении с пароксетином (EMA SmPC). Это и есть основание для строчки «без сексуальных ПЭ», которой агомелатин упоминается в наших материалах про бупропион и СИОЗС.
Вес — здесь нужна осторожность с формулировками. Инструкция РФ прямо утверждает, что приём агомелатина не влияет на массу тела. Европейская инструкция в разделе «Лабораторные и инструментальные данные» указывает увеличение массы тела как «часто», а снижение — как «нечасто»; частоты для этих пунктов оценены по спонтанным сообщениям, а не по контролируемым исследованиям. Два документа противоречат друг другу, и мы не выбираем удобный: агомелатин не относится к препаратам, от которых закономерно набирают вес, как миртазапин, но «нулевого влияния на вес» ему приписывать нельзя — вес на терапии всё равно стоит отслеживать. В таблице побочных эффектов этот пункт приведён с частотой «часто» и пометкой об источнике.
Отмена. Это редкий случай, когда постепенное снижение дозы не требуется: в европейской инструкции прямо написано, что при прекращении лечения тапер не нужен, а в специальном исследовании по шкале DESS резкое прекращение приёма агомелатина не вызывало синдрома отмены. Сравнение с другими молекулами — в статье про синдром отмены антидепрессантов. Отдельная оговорка: если агомелатином заменяют СИОЗС или СИОЗСН, симптомы отмены всё равно возможны — но это отмена предыдущего препарата, а не действие агомелатина.
Алкоголь. Совмещать не следует. Дело не только в общем правиле «алкоголь и антидепрессанты»: алкоголь бьёт по той же мишени, по которой у агомелатина главный риск, — по печени. Злоупотребление алкоголем в инструкции указано как фактор, требующий особой осторожности при назначении.
Когда назначают
Единственное зарегистрированное показание в РФ — лечение большого депрессивного расстройства у взрослых. Ни тревожные расстройства, ни бессонница как самостоятельный диагноз в показания инструкции не входят.
Кому профиль подходит
- Депрессия со сбитым режимом: позднее засыпание, разорванный сон, тяжёлые утренние подъёмы, «жизнь по сдвинутым часам». Это буквально мишень молекулы.
- Пациенты, для которых сексуальные побочные эффекты — причина бросить лечение. На СИОЗС и СИОЗСН они частые; у агомелатина по данным EMA связь с сексуальной дисфункцией не выявлена.
- Пациенты, которым важно не набрать вес — закономерной прибавки, как у миртазапина, агомелатин не даёт. Но и полной нейтральности обещать нельзя: в европейской инструкции увеличение массы тела указано как частый эффект, поэтому вес отслеживают.
- Те, кого пугает синдром отмены (например, после тяжёлого опыта с пароксетином или венлафаксином): агомелатин не требует постепенного снижения дозы.
- Дневная работа, требующая внимания: седации и дневной заторможенности препарат не даёт, память и внимание не ухудшает.
Кому подходит хуже
- Цирроз, активное заболевание печени, печёночная недостаточность, а также исходные АЛТ/АСТ выше 3×ВГН — это противопоказание, а не относительное ограничение. При меньшем повышении трансаминаз (выше нормы, но не более чем втрое) препарат назначить можно, но с осторожностью и плотным наблюдением.
- Ожирение, неалкогольная жировая болезнь печени, сахарный диабет, злоупотребление алкоголем — факторы риска поражения печени; европейская инструкция требует особой осторожности и тщательного наблюдения именно у таких пациентов.
- Приём флувоксамина или ципрофлоксацина — комбинация противопоказана.
- Нежелание или невозможность регулярно сдавать кровь. Без контроля АЛТ/АСТ это лечение не проводят.
- Пациенты старше 75 лет — эффект не документирован, в европейской инструкции препарат в этой группе применять не следует; у пожилых с деменцией не применяют.
- Возраст до 18 лет — противопоказание по инструкции РФ.
Тревога и агомелатин
По данным инструкции агомелатин был эффективен и при изначально высоком уровне тревоги, и при сочетании тревожных и депрессивных расстройств — но это описание эффекта внутри депрессии. Отдельного зарегистрированного показания «генерализованное тревожное расстройство» у него в РФ нет: назначение при ГТР — off-label, по решению врача. Обратите внимание и на другое: тревожность указана среди частых побочных эффектов самого агомелатина.
Биполярное расстройство
В справочнике Видаль в списке кодов МКБ для действующего вещества значится F31, однако в разделе показаний инструкции — только большое депрессивное расстройство. Применение при биполярном расстройстве — off-label и требует ведения психиатром: антидепрессант может спровоцировать инверсию фазы, а при появлении симптомов мании агомелатин отменяют.
С чем нельзя сочетать
Противопоказания
- Печёночная недостаточность, цирроз, заболевание печени в активной фазе.
- Исходное повышение трансаминаз более чем в 3 раза выше верхней границы нормы — лечение не начинают (европейская инструкция формулирует это как отдельное противопоказание).
- Одновременное применение мощных ингибиторов CYP1A2 — флувоксамина, ципрофлоксацина.
- Возраст до 18 лет.
- Повышенная чувствительность к агомелатину или вспомогательным веществам.
- Беременность и период грудного вскармливания: данных о применении у беременных нет, при необходимости применения требуется тщательная оценка пользы и риска; при назначении в период лактации грудное вскармливание прекращают.
С осторожностью
- Факторы риска поражения печени: ожирение и избыточная масса тела, неалкогольная жировая болезнь печени, сахарный диабет, злоупотребление алкоголем, приём других препаратов, способных повреждать печень. Перед назначением такому пациенту польза и риск оцениваются отдельно, а наблюдение — плотнее.
- Исходно повышенные трансаминазы в пределах до 3×ВГН.
- Умеренная и тяжёлая почечная недостаточность — опыт применения при больших депрессивных эпизодах ограничен.
- Умеренные ингибиторы CYP1A2: пропранолол, грепафлоксацин, эноксацин.
- Маниакальные или гипоманиакальные эпизоды в анамнезе.
- Суицидальные события или суицидальные намерения в анамнезе.
- Возраст 65 лет и старше, особенно при депрессии с деменцией; в возрасте 75 лет и старше эффект не документирован.
- Непереносимость лактозы: и Вальдоксан, и Агтеминол содержат лактозы моногидрат (в составе Агомелатина Канон лактозы нет — там маннитол).
Вождение и техника
Влияние небольшое, но головокружение и сонливость относятся к частым побочным эффектам — до того, как станет понятна индивидуальная переносимость, за руль лучше не садиться.
Что показали исследования
Агомелатин — редкий случай, когда доказательная база препарата сама стала предметом спора. Здесь собраны обе стороны.
Что говорит в пользу
Cipriani 2018 (Lancet; сетевой мета-анализ 522 РКИ, N=116 477). Агомелатин попал в группу препаратов с лучшей переносимостью (низкий процент выбывания из-за побочных эффектов) и в число вариантов с оптимальным балансом эффективности и переносимости по SUCRA.
Регистрационные данные (EMA). Из десяти краткосрочных плацебо-контролируемых исследований значимая эффективность 25–50 мг показана в шести. В исследовании профилактики рецидива агомелатин достоверно превзошёл плацебо: рецидив за 6 месяцев у 22% против 47% (p=0,0001). В шести из семи исследований против СИОЗС/СИОЗСН (сертралин, эсциталопрам, флуоксетин, венлафаксин, дулоксетин) показано превосходство (2) или не меньшая эффективность (4).
Профиль переносимости. Нейтральное влияние на ЧСС и АД; объединённый анализ по шкале ASEX не выявил связи с сексуальной дисфункцией; в исследовании по шкале DESS резкая отмена не вызывала синдрома отмены.
Что говорит против
Koesters 2013 (Br J Psychiatry; систематический обзор опубликованных и неопубликованных РКИ, 10 краткосрочных и 3 по профилактике рецидива, 7 из них не были опубликованы). Преимущество над плацебо статистически значимо, но составило −1,51 балла HRSD (99% ДИ −2,29…−0,73) — это меньше порога клинической значимости. В трёх исследованиях профилактики рецидива значимого эффекта не получено (ОР 0,78; 99% ДИ 0,41–1,48). Вывод авторов: клинически важная разница между агомелатином и плацебо маловероятна, обнаружено существенное публикационное смещение — ни одно из отрицательных исследований опубликовано не было.
Taylor 2014 (BMJ; мета-анализ 20 исследований, N=7460 — 11 опубликованных, 4 из досье EMA, 5 от производителя). Агомелатин эффективнее плацебо с размером эффекта SMD 0,24 (95% ДИ 0,12–0,35) и относительным риском ответа 1,25; в сравнении с другими антидепрессантами разницы нет вообще (SMD 0,00). Ключевая фраза: опубликованные исследования систематически давали более благоприятные результаты, чем неопубликованные.
Cochrane 2013 (Guaiana G. и соавт.; 13 исследований, 4495 участников). Агомелатин не показал преимущества над другими антидепрессантами ни по ответу, ни по ремиссии. Переносился лучше венлафаксина (меньше выбываний, ОР 0,40) и так же, как СИОЗС. Отдельно отмечено: методологическое качество исследований в целом низкое, почти все РКИ спонсированы производителем («Сервье»), часть — не опубликована, а попытки получить у компании данные по всем неопубликованным исследованиям успехом не увенчались. Твёрдых выводов об эффективности и переносимости авторы сделать не смогли.
Позиция регулятора. CHMP при регистрации прямо записал, что польза агомелатина в лечении депрессии может быть меньше, чем у других антидепрессантов, и обосновал положительное решение иным механизмом, малым числом побочных эффектов и иным профилем безопасности — при условии частого контроля печени. Это редкая формулировка для регистрационного документа, и её стоит учитывать при выборе.
Про русскоязычные обзоры. Свежий обзор «Агомелатин: фармакологический профиль, возможности применения, преимущества» (Медведев В.Э. и соавт., Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика, 2024) удобно читать, но в самой статье указано: «Статья спонсируется компанией „Сервье“». Это позиция производителя, а не независимая оценка.
Сон: субъективно лучше, объективно — вопрос
Систематический обзор и метаанализ 30 исследований (J Affect Disord, 2026; агомелатин, миртазапин, тразодон) показал, что все три препарата улучшают субъективное восприятие сна и снижают выраженность депрессии, но по данным полисомнографии у агомелатина убедительного эффекта на объективные параметры сна не обнаружено (в отличие от миртазапина и тразодона). Переносимость агомелатина в этом обзоре оценена как хорошая.
Практический вывод
Агомелатин — не «более сильный антидепрессант». Его аргумент — профиль: нет седации днём, нет сексуальных побочных эффектов, нет закономерной прибавки веса (хотя по инструкции EMA прибавка массы указана как частая), не нужен тапер при отмене, есть работа с режимом сна. Его цена — лабораторный контроль печени и слабая независимая доказательная база по величине эффекта. Если стоит задача «максимальная вероятность ответа», разумнее обсудить препараты из верхней группы Cipriani 2018 и стратегии из STAR*D.
Сравнение с другими антидепрессантами каталога
| Параметр | Агомелатин | Миртазапин (NaSSA) | Сертралин (СИОЗС) | Венлафаксин (СИОЗСН) |
|---|---|---|---|---|
| Обратный захват моноаминов | не влияет вообще | не блокирует, усиливает передачу через блокаду α2 | блокирует SERT | блокирует SERT и NET |
| Влияние на сон | Субъективно улучшает с 1-й недели, без дневной седации | Улучшает быстро, ценой сонливости днём | Нейтральное или бессонница | Часто бессонница |
| Аппетит и вес | Закономерной прибавки нет; по инструкции EMA прибавка массы — «часто» | Повышает, вес растёт | Нейтрально | Нейтрально |
| Сексуальные ПЭ | Связь не выявлена (объединённый анализ ASEX) | В перечне ПЭ инструкции не заявлены | Часто | Часто |
| Синдром отмены | Тапер не требуется | Мягкий | Умеренный | Тяжёлый |
| Обязательный лабораторный контроль | Да — АЛТ/АСТ по графику | Нет | Нет | Нет |
| T½ | 1–2 ч | 20–40 ч | ~26 ч | ~5 ч (+ активный метаболит) |
| Приём | 1 раз, вечером перед сном | 1 раз, на ночь | 1 раз, утром | 1–2 раза, утром |
Развёрнутые разборы — на страницах миртазапина, сертралина, венлафаксина, эсциталопрама и бупропиона. Второй «мягкий по переносимости» вариант каталога — вортиоксетин (Бринтелликс): сопоставление профилей — на его странице.
Механизм действия
Мелатонергический агонист (MT1, MT2) и антагонист 5-HT2C. По данным связывания — отсутствие влияния на захват моноаминов и отсутствие сродства к α-, β-адренергическим, гистаминовым, холинергическим, дофаминовым и бензодиазепиновым рецепторам. Антагонизм к 5-HT2C растормаживает фронтокортикальную дофаминергическую и норадренергическую передачу — агомелатин повышает высвобождение норадреналина и дофамина именно во фронтальной коре, не меняя внеклеточный уровень серотонина. Мелатонергический компонент даёт ресинхронизацию циркадных ритмов: фазовое опережение сна, снижения температуры тела и начала секреции мелатонина.
Фармакокинетика. Всасывание быстрое и полное (≥80%), Cmax через 1–2 ч, но абсолютная биодоступность после терапевтической дозы <5% из-за интенсивного пресистемного метаболизма, с большой межиндивидуальной вариабельностью: выше у женщин, растёт на фоне пероральных контрацептивов, снижается при курении. Связывание с белками 95%, Vd ~35 л. Метаболизм — окисление, преимущественно CYP1A2 (90%), дополнительно CYP2C9/19 (10%); гидроксилированный и деметилированный метаболиты неактивны. T½ 1–2 ч, метаболический клиренс ~1100 мл/мин, выведение почками (~80%) в виде метаболитов. Кинетика при повторном приёме не меняется, пища на биодоступность не влияет.
Печень как узкое место. При печёночной недостаточности свободная фракция удваивается, а концентрация препарата при циррозе возрастает в 70 раз (класс A по Чайлд-Пью) и в 140 раз (класс B) — отсюда абсолютное противопоказание, а не «осторожность». Пресистемный метаболизм полностью зависит от CYP1A2, поэтому мощный ингибитор (флувоксамин) поднимает экспозицию в среднем в 60 раз (диапазон 12–412) — комбинация противопоказана. Обратная сторона: курение (>15 сигарет в сутки) индуцирует CYP1A2 и снижает биодоступность, то есть у курильщика та же доза даёт заметно меньшую экспозицию.
Что агомелатин не делает. In vivo не индуцирует изоферменты CYP450, не ингибирует CYP1A2 in vivo и другие CYP450 in vitro, то есть на экспозицию других препаратов не влияет. В исследованиях I фазы не выявлено фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия с бензодиазепинами, литием, пароксетином, флуконазолом и теофиллином.
Об эффекте. CHMP при регистрации прямо отметил, что выигрыш агомелатина в лечении депрессии может быть меньше, чем у других антидепрессантов, но признал соотношение польза/риск положительным из-за иного механизма и иного профиля безопасности — при условии частого контроля функции печени. Из десяти краткосрочных плацебо-контролируемых исследований статистически значимая эффективность 25–50 мг показана в шести. Разбор независимых метаанализов — в разделе «Исследования».
Фармакокинетика
Показания
| МКБ-10 | Состояние | Статус |
|---|---|---|
| F32 | Депрессивный эпизод | зарегистрированное показание («лечение большого депрессивного расстройства у взрослых») |
| F33 | Рекуррентное депрессивное расстройство | зарегистрированное показание |
| F41.2 | Смешанное тревожное и депрессивное расстройство | вне текста показаний инструкции — off-label |
| F41.1 | Генерализованное тревожное расстройство | off-label; в РФ показание не зарегистрировано |
| F31 | Биполярное аффективное расстройство, депрессивная фаза | off-label; риск инверсии в манию, ведение психиатром |
Коды F31 и F41.2 приведены в карточке действующего вещества Видаль, но в разделе «Показания» инструкции указано только большое депрессивное расстройство у взрослых, поэтому здесь они отнесены к off-label.
Отдельно про возраст. Инструкция РФ: противопоказан до 18 лет. Европейская инструкция добавляет данные, объясняющие почему: в объединённом анализе исследований у подростков нежелательные явления со стороны печени отмечались у 6,3% против 1,7% у взрослых, а суицидальные события — у 3,1% против 1,2%.
Побочные эффекты
Взаимодействия
Противопоказано. Флувоксамин замедляет метаболизм агомелатина и повышает его концентрацию в среднем в 60 раз (диапазон 12–412).
Совместное применение не рекомендуется. Дополнительный смысл запрета: алкоголь — фактор риска поражения печени, то есть бьёт по главной мишени безопасности агомелатина; злоупотребление алкоголем требует особой осторожности при назначении.
Совместный приём повышает риск гепатотоксичности. Перед назначением оценивают пользу и риск, наблюдение — плотнее обычного.
Повышают концентрацию агомелатина. Применять с осторожностью до накопления клинического опыта.
Умеренные ингибиторы CYP1A2: концентрация агомелатина возрастает в несколько раз. Специфического сигнала по безопасности у 800 пациентов на комбинации не выявлено, но осторожность нужна.
Индуцирует CYP1A2 и снижает биодоступность агомелатина — экспозиция падает. Отказ от курения на фоне терапии, наоборот, повышает экспозицию.
Индуктор всех трёх цитохромов, участвующих в метаболизме агомелатина, — может снижать его биодоступность.
В исследованиях I фазы фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия с агомелатином не выявлено.
Агомелатин in vivo не индуцирует изоферменты CYP450, не ингибирует CYP1A2 in vivo и другие CYP450 in vitro — экспозицию других препаратов он не меняет.
Опыта одновременного применения нет; в исследованиях на животных проконвульсивных свойств у агомелатина не выявлено, поэтому клинические последствия сочетания считаются маловероятными.
Дозирование
Схема приёма
- Стартовая доза: 25 мг один раз в сутки, вечером, перед сном. Приём привязан ко сну не для удобства: препарат работает через мелатониновые рецепторы, и его действие на циркадные ритмы зависит от времени приёма.
- Повышение дозы: если через две недели улучшения нет, доза может быть увеличена до 50 мг (две таблетки по 25 мг вместе, вечером). Решение о повышении принимает врач, взвешивая рост риска повышения трансаминаз: на 50 мг он выше.
- Приём и еда: таблетку глотают целиком, запивая водой; пища на всасывание не влияет.
- Когда ждать эффект: первые сдвиги обычно в течение двух недель.
- Длительность: лечение продолжают не менее 6 месяцев после исчезновения симптомов — это профилактика рецидива, а не «перестраховка».
- Отмена: постепенное снижение дозы не требуется.
Контроль АЛТ и АСТ — обязательная часть лечения
Это главная практическая особенность агомелатина. График в российской и европейской инструкциях слегка различается: европейская добавляет точку около 3 недель и явно требует повторить весь цикл анализов при повышении дозы. Ниже — оба варианта, чтобы не было расхождений с назначением врача.
| Момент | Инструкция РФ (Видаль) | Инструкция EMA (Valdoxan SmPC) |
|---|---|---|
| До начала лечения | да, контроль функции печени в начале терапии | да, у всех пациентов; при трансаминазах >3×ВГН лечение не начинают |
| При повышении дозы до 50 мг | контроль функции печени требуется (письмо Росздравнадзора от 18.06.2024) | да, и далее весь график повторяется заново |
| ~3 недели | — | да |
| 6 недель (конец купирующего периода) | да | да |
| 12 недель | да | да |
| 24 недели (конец поддерживающего периода) | да | да |
| Дальше | по клинической ситуации | по клинической ситуации |
Что делать с результатом анализа
| Результат | Действие |
|---|---|
| АЛТ/АСТ в норме | Лечение продолжают по графику |
| Любое повышение трансаминаз | Повторить анализ в течение 48 часов |
| АЛТ и/или АСТ > 3×ВГН | Приём прекращают. Печёночные пробы повторяют регулярно до нормализации |
| Симптомы поражения печени: тёмная моча, светлый кал, желтуха, боль в правом подреберье, впервые возникшая стойкая утомляемость | Приём прекращают немедленно и делают печёночные пробы |
| Развилась желтуха | Терапию прекращают |
| Исходно трансаминазы выше нормы, но ≤3×ВГН | Назначение возможно, но с осторожностью и плотным наблюдением |
Практический вывод для пациента: направление на биохимический анализ крови (АЛТ, АСТ) — такая же часть назначения агомелатина, как сам рецепт. Держите даты анализов в календаре: 0 → (3) → 6 → 12 → 24 недели, и отдельный анализ при каждом повышении дозы.
Переход с СИОЗС или СИОЗСН
Агомелатин можно начинать сразу, одновременно со снижением дозы предыдущего препарата. Но симптомы отмены СИОЗС/СИОЗСН — головокружение, онемение, нарушения сна, ажитация, тревога, головная боль, тошнота, дрожь — всё равно могут возникнуть в течение нескольких недель, даже при постепенном снижении. Их не следует путать с «отсутствием эффекта» агомелатина: это хвост предыдущей молекулы. Схему перехода определяет врач; общие принципы — в статье о синдроме отмены антидепрессантов.
Коррекция дозы
| Ситуация | Что делать |
|---|---|
| Нарушение функции печени | Противопоказан. Коррекцией дозы вопрос не решается: при циррозе класса A по Чайлд-Пью концентрация растёт в 70 раз, класса B — в 140 раз |
| Почечная недостаточность тяжёлой степени | Фармакокинетика существенно не меняется, коррекция дозы не требуется, но клинического опыта мало — назначают с осторожностью |
| Возраст 65–74 года | Коррекция дозы по возрасту не требуется; эффективность и безопасность 25–50 мг установлены у пациентов моложе 75 лет. С осторожностью |
| Возраст 75 лет и старше | Эффект не документирован — по европейской инструкции в этой группе применять не следует |
| Пожилые с деменцией | Не применяют: безопасность и эффективность не установлены |
| Дети и подростки до 18 лет | Противопоказан (инструкция РФ). Данных о дозировании нет |
| Курение более 15 сигарет в сутки | Индукция CYP1A2 снижает биодоступность агомелатина — эффект той же дозы может быть меньше. Обязательно сказать врачу о курении и о том, что вы бросили: при отказе от курения экспозиция вырастет |
| Пероральные контрацептивы и эстрогены | Умеренные ингибиторы CYP1A2, повышают концентрацию агомелатина в несколько раз. Специфического сигнала по безопасности у 800 пациентов не выявлено, но комбинацию назначают с осторожностью |
| Ожирение, НАЖБП, диабет, злоупотребление алкоголем | Дозу не меняют, но перед стартом отдельно взвешивают пользу и риск и наблюдают плотнее — это факторы риска поражения печени |
Передозировка
Опыт передозировки агомелатином ограничен. Описанные симптомы: боль в эпигастрии, сонливость, утомляемость, ажитация, тревога, напряжение, головокружение, цианоз, недомогание. Известен случай приёма 2450 мг агомелатина, при котором пациент выздоровел самостоятельно, без сердечно-сосудистых и лабораторных отклонений.
Что делать: вызвать скорую и доставить пациента в стационар вместе с упаковкой препарата. Специфического антидота нет; лечение симптоматическое, с рутинным мониторингом; рекомендуется наблюдение в специализированном отделении.